Sebuah tim peneliti berasal Departemen Imunologi pada Universitas Washington sudah menemukan prosedur yg menyebutkan bagaimana mutasi pada gen ADAR dapat menyebabkan penyakit autoimun yang dikenal sebagai sindrom Aicardi-Goutieres.
Sindrom Aicardi-Goutieres adalah ensefalopati progresif yg berkembang di tahun-tahun pertama kehidupan dan disebabkan sang peradangan abnormal di jaringan yg berbeda. di perkara yang parah, kondisi ini bisa memicu duduk perkara yang parah, mirip gangguan kognitif serta kerusakan aneka macam organ, bahkan bisa mengakibatkan kematian.
Sindrom Aicardi-Goutieres umumnya artinya penyakit resesif autosomal, yg disebabkan sang mutasi di tujuh gen yang bekerjasama menggunakan kekebalan: ADAR, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, TREX1, dan IFIH1 . namun, mekanisme biologis yang menghubungkan mutasi di gen ini menggunakan perkembangan sindrom Aicardi-Goutieres tidak sepenuhnya dipahami.
kini , sebuah studi baru yang dikembangkan sang para peneliti pada University of Washington telah berhasil menyebutkan bagaimana mutasi pada ADAR di akhirnya bisa menyebabkan reaksi imun abnormal yang khas dari sindrom Aicardi-Goutieres. Hasilnya, yang diterbitkan di 28 Juli di jurnal Nature , dapat memiliki implikasi besar bagi pengembangan pengobatan untuk penyakit ini.
Penghapusan gen ZBP1 mencegah berkembangnya patologi yg disebabkan sang mutasi ADAR
di langkah pertama penelitian, penulis membentuk contoh tikus menggunakan mutasi pada daerah gen ADAR yang mengkode daerah ZBD (Z-DNA-binding domain) protein ADAR1. Jenis mutasi ini terkait menggunakan penyakit autoinflamasi yg parah, seperti sindrom Aicardi-Goutieres.
Para peneliti membagi contoh penyakit sebagai dua grup: tikus menggunakan mutasi hanya pada ADAR dan tikus yg pula menghilangkan ke 2 salinan gen ZBP1 . Gen terakhir ini terkait erat dengan kegiatan ADAR1 serta protein penyandinya jua mempunyai wilayah ZBD.
Tim menemukan bahwa tikus dengan mutasi hanya di ADAR berbagi penyakit autoinflamasi di hati, ginjal, serta limpa. kebalikannya, tikus menggunakan mutasi di ADAR dan ZBP1 tidak memiliki penyakit ini, memberikan bahwa perkembangan patologi yg disebabkan oleh perubahan di daerah ZBD ADAR1 terkait dengan interaksinya menggunakan ZBP1 dan jalur seluler yg terkait dengannya.
ZBP1 mampu mendorong patologi yg disebabkan oleh mutasi pada ADAR melalui jalur independen asal MLKL , RIPK1 dan RIPK3
di langkah kerja selanjutnya, penulis mencoba buat lebih mendefinisikan jalur seluler yang terlibat dalam pengembangan respons inflamasi. buat melakukan ini, mereka menghasilkan model binatang baru dengan mutasi pada ADAR serta kekurangan enzim yang tidak selaras asal jalur nekroptotik ZBP1 (MLKL, RIPK1 serta RIPK3).
akibat penelitian menunjukkan bahwa penghapusan MLKL atau RIPK1 di tikus dengan mutasi pada ADAR berbagi aktivitas anti-inflamasi yang dibutuhkan, bertentangan dengan apa yang terjadi pada tikus knockout buat gen ZBP1. Knockdown RIPK3 secara signifikan menaikkan kelangsungan hidup pada tikus menggunakan mutasi pada ADAR . namun, penghapusan RIPK3 tidak membalikkan impak mutasi ADAR, menunjukkan bahwa ZBP1 mampu mendorong patologi melalui jalur independen RIPK3.
Secara spesifik, penulis mencatat bahwa ZBP1 mampu mengaktifkan jalur kematian sel yg bergantung pada caspase 8 tanpa adanya RIPK3 .
imbas autoinflamasi asal mutasi ADAR memburuk pada tikus tanpa aktivitas caspase 8.
pada langkah penelitian selanjutnya, penulis menganalisis bagaimana jalur kematian sel yg bergantung pada caspase 8 serta mutasi di ZBP1 terkait dengan perkembangan patologi yang disebabkan oleh mutasi pada ADAR . buat melakukan ini, mereka membentuk contoh tikus menggunakan mutasi di ADAR serta kekurangan buat buatan caspase 8 serta mengevaluasi perkembangannya.
Bertentangan dengan apa yg dibutuhkan, tikus tanpa aktivitas caspase 8 mempunyai berat badan serta kelangsungan hayati yg lebih rendah daripada tikus yg mempunyai enzim ini. Analisis histologis tikus tanpa aktivitas caspase 8 waktu lahir berkata overaktivasi mikroglia yg lebih besar pada otak daripada tikus dengan aktivitas ini.
Patologi yang disebabkan sang mutasi pada ADAR berkembang melalui lebih dari satu jalur seluler
hasil penelitian ini memberikan bahwa kerusakan yang disebabkan oleh mutasi di ADAR tidak melibatkan jalur seluler tunggal, namun beberapa pada antaranya. Secara khusus, penulis berpikir bahwa dua jenis jalur kematian sel terprogram, selain produksi sinyal inflamasi, terlibat dalam patogenesis yg ditimbulkan oleh mutasi pada ADAR .
Meskipun penelitian lebih lanjut masih diharapkan buat memilih apakah konklusi ini jua bisa diekstrapolasi ke pasien insan, data yang diperoleh berasal penelitian ini dapat membantu buat lebih memahami bagaimana mutasi di ADAR berkontribusi pada perkembangan sindrom Aicardi-Goutieres. Pemahaman yang lebih baik perihal jalur seluler ini bisa membantu menyebarkan perawatan yg ditargetkan buat pasien anak dengan penyakit ini.
