Sebuah tim ilmiah berasal Center for Genomic Regulation (CRG) sudah mengidentifikasi urutan DNA yang sangat krusial buat diferensiasi dan fungsi pankreas, dan menjelaskan buat pertama kalinya cara kerjanya.
Mutasi pada urutan DNA ini – dianggap EnhP sang penulis penelitian – mengakibatkan malformasi dalam perkembangan pankreas. Ini adalah model paling kentara berasal penyakit bawaan yang disebabkan sang mutasi yang tidak merusak urutan DNA suatu gen.
Penyakit yg ditimbulkan sang mutasi pada sekuens DNA tunggal, seperti penyakit Huntington atau cystic fibrosis, dikenal sebagai penyakit monogenik. pada sebagian akbar kasus, ini artinya mutasi yg merusak fungsi gen yang mengkode protein.
Daripada satu gen, penelitian ini membagikan bahwa mutasi di EnhP menghambat fungsi elemen DNA yg dikenal sebagai penambah. Enhancer bertindak menjadi sakelar sehingga setiap gen hanya mengaktifkan transkripsi di jaringan pada mana mereka mempunyai fungsi. Diperkirakan ada seratus ribu lebih sakelar pada genom insan.
dari penulis penelitian, yang diterbitkan hari ini pada jurnal Developmental Cell , EnhP tidak akan menjadi satu-satunya penambah yg menyimpan mutasi penyebab penyakit. Mutasi di enhancer bisa menjadi penyebab penyakit di poly masalah pasien yang tes genetiknya tidak menemukan mutasi genetik kausal.
Pemahaman lebih lanjut tentang peran yang dimainkan enhancer genom pada perkembangan penyakit akan memiliki akibat krusial bagi pengobatan terkini.
“Kita hidup pada masa waktu genetika klinis sedang berubah. sampai sekarang pencarian mutasi terbatas pada bagian genom kita pada mana gen penyandi protein berada, namun kini dimungkinkan buat mendapatkan urutan genom lengkap setiap orang. Ini berarti bahwa secara teoritis mungkin buat menemukan mutasi penyebab penyakit yang berada di luar area tradisional analisis genom, namun kita seluruh menyimpan begitu banyak mutasi yang tidak krusial, dan tetap sangat sulit buat membedakan bagian mana berasal genom yg rentan terhadap mutasi yang sahih-benar mempunyai kapasitas buat mengakibatkan penyakit, “kentara theJorge Ferrer, penulis utama studi ini, koordinator acara Genomik Medis Transversal pada CRG dan Pemimpin grup pada CIBERDEM .
Tim ilmiah telah menemukan EnhP dengan menelaah gangguan perkembangan di sepuluh keluarga yg tidak sinkron. Bekerja sama menggunakan tim di Exeter, Inggris, mereka menemukan bahwa mutasi enhancer merupakan penyebab paling awam dari agenesis pankreas, kelainan bawaan langka yang menyebabkan hilangnya jaringan pankreas dan diabetes neonatal.
Studi baru ini ialah tindak lanjut buat menyebutkan mengapa penambah spesifik ini rentan terhadap mutasi penyebab penyakit. memakai teknik pengeditan genom CRISPR, tim mengembangkan contoh tikus baru untuk menelaah imbas penambah. Tikus yg kekurangan kedua salinan EnhP lahir dengan malformasi pankreas dan diabetes ketika lahir. Mereka pula mempelajari dampak berasal mutasi ini pada sel pankreas yg didapatkan dari sel induk manusia.
Mereka menemukan bahwa EnhP bekerja dengan menaikkan tingkat transkripsi gen terdekat yg dikenal menjadi faktor transkripsi terkait pankreas 1a (PTF1A). namun lebih spesifik, mereka menemukan bahwa satu-satunya fungsi EnhP merupakan buat mengaktifkan seluruh gerombolan enhancer yang jua mengatur PTF1A pada sel-sel progenitor yg akan menghasilkan pankreas selama perkembangan janin. saat enhancer lain dan transkripsi PTF1A diaktifkan, rantai insiden molekuler digerakkan yg mengarah di pembentukan sel pankreas normal.
“Kami membagikan bahwa enhancer beroperasi secara hierarkis, dengan EnhP berada sempurna di atas,” istilah Dr. Ferrer . “Ini merupakan konsep baru, serta memecahkan paradoks wacana bagaimana mutasi di satu enhancer dapat menjadi bencana besar , meskipun terdapat banyak enhancer lain yg mengatur gen yang sama. Kami percaya bahwa temuan ini tak hanya relevan menggunakan urutan DNA atau penyakit eksklusif, namun mungkin ada banyak penambah lain menggunakan fungsi ini dalam genom insan. Menemukan mereka akan membantu kami tahu enhancer lain mana yang rentan terhadap mutasi yang mengakibatkan penyakit gen tunggal lainnya.”
inovasi ini jua mempunyai konsekuensi buat membuat sel beta pembuat insulin pada laboratorium. Transplantasi sel artinya pilihan yg layak buat diabetes, tetapi permintaan untuk sel donor fungsional jauh melebihi pasokan.
Generasi sel beta sintesis adalah keliru satu cara buat mengatasi tantangan ini, namun waktu ini sel yg didapatkan tidak mempunyai karakteristik fungsional yg sama seperti sel beta manusia normal. Ini sebab kita belum mengetahui seluruh mekanisme yg diperlukan buat diferensiasi yang sempurna.
“EnhP memicu program molekuler yg diperlukan buat pembentukan sel beta insan yang sempurna selama perkembangan janin. Pengetahuan ini dapat dimanfaatkan buat menaikkan syarat laboratorium guna membangun sel beta yg berfungsi penuh,” simpul Dr. Ferrer .
Studi ini mendapat dukungan berasal Kementerian Sains serta penemuan, Wellcome Trust, CIBERDEM dan European Research Council, serta ditandatangani oleh rekan penulis pertama Irene Miguel-Escalada, Miguel ngel Maestro, Diego Balboa serta penulis utama Jorge Ferrer .
