Sebuah artikel yg diterbitkan pada jurnal Molecular Psychiatry berkata prosedur molekuler yg akan mengungkapkan bagaimana gen YWHAZ —terkait dengan gangguan kejiwaan dan neurologis mirip autisme atau skizofrenia—bisa membarui proses perkembangan saraf.
Pekerjaan, pada mana ikan zebra sudah digunakan menjadi contoh hewan, dipimpin oleh ahli Noèlia Fernàndez-Castillo dan Bru Cormand, berasal Fakultas biologi dan Institut Biomedis Universitas Barcelona (IBUB), Institut Sant pusat Penelitian Joan de Déu (IRSJD) dan CIBER for Rare Diseases (CIBERER), serta William HJ Norton, berasal University of Leicester (Inggris). ahli berasal Institute of Neurosciences UB (UBNeuro), Institute of Photonic Sciences (ICFO) dan RIKEN Center for Brain Science (CBS), dari Jepang, pula berkolaborasi.
Gen YWHAZ dan perkembangan saraf
Gen YWHAZ mengkodekan protein 14-tiga-3ζ, anggota keluarga protein yg sangat terkonservasi yang diekspresikan dalam sistem saraf pusat. Gen ini, yg di insan terletak pada kromosom 8, terkait dengan proses pembentukan, diferensiasi serta posisi neuron selama perkembangan saraf, terutama pada studi yg dilakukan pada model murine.
Titik awal dari pekerjaan baru ialah studi sekuensing besar -besaran ( Psikiatri Molekuler , 2013) yang diarahkan sang Profesor Bru Cormand di basis genetik autisme pada mana mutasi pada gen YWHAZ diidentifikasi di 2 saudara yang terkena akibat. Pekerjaan baru menggunakan ikan zebra ( Danio rerio ) menjadi model, “model yg baik buat menyelidiki perubahan sikap yg berkaitan menggunakan autisme atau gangguan kejiwaan lainnya, sebab perilaku sosial serta interaksi menggunakan kelompok adalah kunci pada spesies ini”, menunjukkan Profesor Noèlia Fernàndez- Castillo, dari Departemen Genetika, Mikrobiologi serta Statistika UB.
“Larva ikan zebra transparan serta mungil —lanjut peneliti — dan memungkinkan kegiatan saraf seluruh otak buat dinilai secara in vivo , yang tidak mungkin dilakukan di contoh binatang lain. Kami mempunyai garis ikan zebra transgenik di mana seluruh neuron mengekspresikan penanda yg menjadi fluoresen hanya ketika neuron diaktifkan. dengan cara ini kami dapat mendeteksi ketika masing-masing neuron di semua otak diaktifkan dan membandingkan apa yang terjadi pada binatang dengan defisiensi gen ywhaz serta di mereka yang artinya grup kontrol”.
model binatang menggunakan gen yang dinonaktifkan memberikan perubahan konektivitas saraf selama tahap larva, selain penurunan kegiatan saraf kolektif, studi menunjukkan. “seluruh ini mungkin sebagai penyebab defisiensi neurotransmisi yg diamati di binatang dewasa dan yang menyebabkan perubahan perilaku menuju kebaruan. Faktanya, perubahan neurotransmisi telah dijelaskan pada gangguan mirip autisme, ADHD atau skizofrenia”, jelas Profesor Bru Cormand, kepala kelompok Riset Neurogenetika di UB dan peneliti ICREA Academia 2021.
Selain itu, penelitian sebelumnya di model binatang sudah membagikan bahwa kegiatan saraf kolektif spontan “sangat penting selama pengembangan, sebab terlibat pada proses konfigurasi jaringan saraf masa depan,” kata Ester Antón-Galindo, penulis pertama artikel beserta menggunakan Elisa Dalla Vecchia (Universitas Leicester). “Perubahan aktivitas impulsif yang diamati di binatang menggunakan gen ywhaz yg dinonaktifkan berasal termin awal (larva) bisa menyebabkan perkembangan koneksi dan jaringan saraf yg tidak memadai”, tambah peneliti.
dalam mencari perawatan terapeutik baru
Tim juga sudah mengidentifikasi perubahan neurotransmiter primer yg terlibat pada sikap, mirip dopamin dan serotonin. “menggunakan memberikan obat yang mensugesti sistem transmisi saraf ini, perubahan sikap dipulihkan serta mirip menggunakan ikan normal. oleh sebab itu, penelitian ini memungkinkan kami buat tahu prosedur pada mana gen ini mengakibatkan perubahan serta bagaimana gen ini berkontribusi pada autisme, yg artinya gangguan perkembangan saraf”, istilah peneliti Noèlia Fernàndez-Castillo.
Secara khusus, penerapan dua obat yg memodulasi neurotransmisi — fluoxetine serta quinpirol — bisa mengurangi perubahan sikap sosial yg ditunjukkan oleh ikan mutan. “Ini artinya kabar baik, karena fluoxetine telah digunakan pada manusia buat mengobati patologi lain, mirip depresi, dan bahkan beberapa gejala autisme, mirip perilaku berulang,” kata Cormand.
Gen —terletak di kromosom 19 ikan zebra — diekspresikan di semua otak selama perkembangan embrio (neurogenesis, diferensiasi neuron, dll.). namun, ekspresinya terbatas pada area otak eksklusif pada orang dewasa, khususnya di sel Purkinje, sejenis neuron serebelar yang jumlah serta ukurannya berkurang di individu dengan autisme. “di tikus, juga telah diamati bahwa waktu sel-sel ini tidak berfungsi penuh, 83ac9cb3e4459a85df0cacfb819e6b77 autis timbul. Jadi, semua akibat mengarah ke arah yg sama”, jelas Bru Cormand.
di bidang penelitian klinis, pekerjaan baru menambahkan gen baru ke puluhan atau ratusan gen yg terkait dengan gangguan spektrum autisme. “Meskipun kita memahami bahwa itu merupakan patologi dengan beban genetik yang kuat, yg melebihi 80%, masih ada sedikit buat mendefinisikan seluruh lanskap genetiknya, yaitu, seluruh gen yang bertanggung jawab atas gangguan tersebut. ketika lanskap ini selesai, indera diagnostik berbasis genetik bisa dikembangkan buat melengkapi penaksiran klinis, ”kata Cormand.
Zebrafish: disparitas antara jantan dan betina
Pekerjaan tadi mengidentifikasi perbedaan mencolok pada perilaku sosial pada perempuan menggunakan defisiensi gen ywhaz dibandingkan dengan wanita dari grup kontrol. namun, ketika membandingkan hasil 604dea25b3a655fe1ab94434fad99f27 menggunakan defisiensi yg sama dan 604dea25b3a655fe1ab94434fad99f27 dalam grup kontrol, disparitas ini tidak signifikan.
“Meskipun studi eksperimental menggunakan contoh ikan zebra sering memakai ke 2 jenis kelamin yg dicampur beserta, penelitian ini memberikan betapa pentingnya memperhitungkan jenis kelamin hewan. dalam eksperimen binatang, melakukan penelitian di kedua jenis kelamin sangat memilih: sampai saat ini, penelitian —terutama pada contoh mirip tikus dan mencit—tidak dilakukan pada wanita, juga tidak mungkin disparitas karena jenis kelamin dievaluasi, ”ia menekankan. Fernandez- Castillo.
“Untungnya,” lanjutnya, “hari ini kebijakan yg meliputi perspektif gender menghipnotis buat mengganti praktik ini dan menggunakan demikian memungkinkan generasi pengetahuan yang lebih luas yang dapat ditransfer ke praktik klinis di laki-laki pria dan perempuan secara lebih luas.”
Teknik inovatif buat menyelidiki genetika autisme
Menerapkan teknik inovatif yg dikombinasikan menggunakan metodologi pemantauan in vivo asal aktivitas saraf telah sebagai kunci buat lebih tahu mekanisme yang terlibat dalam autisme. pada konteks ini, aktivitas saraf sudah dinilai menggunakan mikroskop resolusi tinggi berkat kolaborasi menggunakan Institute of Photonic Sciences (ICFO).
“Berkat teknik CRISPR, penyuntingan gen dimungkinkan serta cukup cepat serta simpel mendapatkan ikan yg kekurangan satu gen. Teknik pencitraan seluruh otak yg baru memungkinkan kita buat mempelajari secara in vivo aktivitas seluruh neuron di otak secara individual — yg tidak mungkin dilakukan menggunakan teknik lain atau contoh binatang — serta mempertinggi pemahaman kita ihwal sirkuit saraf selama perkembangan serta keterlibatannya pada gangguan kejiwaan” , jelas tim peneliti.
dari perspektif evolusi, analisis yg dipimpin oleh profesor UB Jordi Garcia-Fernàndez sudah mengkonfirmasi bahwa gen ywhaz di ikan zebra merupakan ortolog dari gen YWHAZ pada manusia (yaitu, mereka memiliki nenek moyang yg sama serta telah menyimpang melalui proses spesiasi). liputan bahwa gen ini belum diduplikasi dalam genom teleost — gerombolan yg dimiliki ikan zebra — telah memungkinkan buat menggunakan defisiensi ywhaz pada ikan zebra menjadi model buat mengkaji fungsi YWHAZ dan keterlibatannya pada perkembangan saraf .
Karya baru ini telah mendapatkan dana berasal Kementerian Sains, penemuan dan Universitas serta berasal Horizon 2020 (H2020), program Kerangka Kerja buat Penelitian dan inovasi Uni Eropa (UE) buat periode 2014-2020.
