Sebuah tim peneliti dari berbagai institusi telah menentukan mengapa beberapa orang mampu bertahan hidup dengan mutasi dominan yang merusak pada gen TPM1. Hasil penelitian telah menunjukkan bahwa, pada orang-orang tertentu, efek mematikan dari mutasi yang merusak ini “dinetralisir” oleh varian pelindung gen TLN2, yang mencegah kematian mereka.
Gen TPM1 , terletak pada kromosom 15 manusia, mengkode protein yang terlibat dalam kontraksi sel jantung. Studi sebelumnya telah mengaitkan mutasi TPM1 tertentu dengan gagal jantung pada model hewan tikus selama periode embrionik, yang pada akhirnya menyebabkan kematian pada hewan yang terkena. Meskipun mutasi yang merusak pada TPM1 sangat jarang terjadi pada manusia, ada orang yang memilikinya dan sel-sel jantungnya berfungsi dengan baik. Fakta ini membuat khawatir para peneliti yang hingga saat ini belum bisa menjelaskan penyebabnya.
Sebuah penelitian yang diterbitkan pada 15 Februari di Cell Reports Medicine telah berhasil menentukan mengapa orang dengan mutasi dominan yang merusak pada gen TPM1 tidak mengalami serangan jantung, seperti yang diamati pada model hewan dengan mutasi yang sama. Alasannya, menurut para peneliti, terletak pada varian pelindung dari gen lain, TLN2 .
Dalam studi tersebut, para peneliti menganalisis data genom dari sebelas individu dari keluarga yang sama, delapan di antaranya dengan atrial septal defect (ASD), suatu kondisi jantung yang disebabkan oleh perkembangan abnormal struktur jantung. Pada jenis penyakit ini, dinding antara dua atrium pasien tidak terbentuk dengan baik, yang menyiratkan masalah yang berbeda, seperti kesulitan bernapas atau infeksi berulang. Dalam kasus ringan, lubang di dinding dapat menutup secara alami saat individu yang terkena berkembang, tetapi kedelapan individu yang terkena dalam penelitian ini memerlukan pembedahan untuk memperbaikinya setelah lahir.
Setelah menganalisis data sebelas individu dengan ASD, penulis mengidentifikasi varian patogen dari gen TPM1 sebagai penyebab penyakit dalam keluarga. Seperti yang ditunjukkan oleh para peneliti, jenis mutasi ini hanya dilaporkan tiga kali di seluruh dunia.
Mutasi pada TPM1 mematikan pada model hewan, tetapi tidak pada kultur sel pasien
Untuk menentukan efek varian patogen di TPM1 yang ada di delapan anggota tubuh yang terkena, penulis menghasilkan embrio dari model hewan yang berbeda dengan mutasi yang sama melalui rekayasa genetika. Secara khusus, mereka menghasilkan embrio katak bermutasi dari genus Xenopus dan tikus. Dalam kasus pertama, 81% embrio dengan cepat mengembangkan edema perikardial dan gagal jantung, sementara pada tikus mutasinya mematikan.
Untuk menentukan penyebab serangan jantung, tim menganalisis embrio tikus dengan mutasi pada TPM1 . Hasilnya menentukan bahwa mutasi pada TPM1 pada akhirnya menghambat produksi protein penting untuk pemeliharaan detak jantung.
“Gen ini jelas sangat merugikan: Tikus bahkan tidak mengembangkan detak jantung, apalagi bertahan hidup sampai lahir,” jelas penulis studi Dr. Cecilia Lo, seorang peneliti di Departemen Biologi Perkembangan di Universitas Pittsburgh. “Itu membuat kami bertanya: Bagaimana orang yang kami kenal memiliki gen ini?”
Untuk menilai dampak mutasi TPM1 pada sel pasien, para peneliti menghasilkan sel punca pluripoten terinduksi (iPSC) yang berasal dari sel somatik dari salah satu kerabat dengan ASD dan salah satu kerabat yang sehat. Mereka kemudian membedakan kedua kelompok sel induk menjadi kardiomiosit, sel otot jantung, dan membandingkan parameter yang berbeda
Analisis komparatif menentukan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan antara kadar protein TPM1 antara kedua kelompok kardiomiosit yang diturunkan dari iPSC. Selain itu, sel-sel yang berasal dari kerabat dengan DSA berfungsi dengan benar, bertentangan dengan apa yang terjadi pada model hewan.
Varian pelindung mencegah serangan jantung pada pasien dengan mutasi TPM1
Untuk menentukan mengapa delapan individu dengan ASD mampu bertahan dengan mutasi fatal di TPM1, penulis menganalisis tiga wilayah genom yang berdekatan dengan TPM1. Tim menemukan sembilan varian genetik di daerah yang dekat dengan TPM1 pada individu yang terkena . Analisis selanjutnya menentukan bahwa hanya satu dari area ini, yang sesuai dengan gen TLN2, yang diekspresikan dalam kardiomiosit bersama dengan TPM1.
Dalam langkah penelitian selanjutnya, tim peneliti menghasilkan embrio tikus dengan mutasi pada TPM1 dan TLN2 yang ada pada delapan individu dengan ASD. Para penulis menemukan bahwa pada tikus dengan kedua mutasi, serangan jantung yang terjadi pada tikus dengan mutasi pada TPM1 saja tidak terjadi. Efek perlindungan dari varian TLN2 tidak mencegah tikus mengembangkan ASD, seperti yang terjadi pada kedelapan anggota keluarga yang terkena.
Hasil penelitian ini menunjukkan peningkatan pengetahuan tentang arsitektur genetik berbagai penyakit jantung, sambil membantu memberikan saran yang lebih tepat kepada keluarga yang menyajikan kombinasi varian genetik pelindung dan mematikan ini.
Pekerjaan, apalagi, sangat relevan untuk pengembangan terapi gen diarahkan pada gen pelindung yang melawan efek merusak dari beberapa mutasi. “Masa depan terapi gen tidak harus tentang mematikan gen buruk. Bisa juga tentang mengaktifkan yang baik,” jelas Dr. Lo.
