3 studi genetik menaikkan peta genomik skizofrenia yang diketahui dengan mengidentifikasi varian genetik dalam 10 gen yg memberikan risiko tinggi buat penyakit ini, dan beberapa daerah yg mungkin kurang berpengaruh. Hasilnya menyampaikan petunjuk baru perihal mekanisme yang terlibat dalam gangguan kejiwaan ini yang mensugesti seratus ribu lebih orang pada semua dunia dan menunjukkan target terapi baru.
Skizofrenia adalah gangguan kejiwaan yg berfokus menggunakan komponen genetik yang kuat. Selama bertahun-tahun telah terjadi perdebatan sengit tentang jenis varian genetik apa yang memengaruhi penampilannya menggunakan 2 hipotesis yang antagonis dan solusi mufakat. Hipotesis-hipotesis tadi menganggap bahwa mereka artinya beberapa varian umum yang masing-masing mempunyai efek kecil di penyakit atau bahwa mereka artinya varian langka yg memiliki akibat tinggi. Solusi mufakat menduga bahwa variasi awam dan eksklusif bisa berkontribusi pada penyakit.
2 penelitian, diterbitkan di Nature , memberikan kemungkinan terakhir ini, memperkuat kompleksitas genetik skizofrenia dan menyediakan elemen genetik baru yang menaikkan pemahaman penyakit dan memberikan target baru buat pengembangan pengobatan.
“Kami sekarang sudah bisa menentukan gen tertentu, langkah yang dibutuhkan pada bepergian menantang menuju pemahaman penyebab dan prosedur gangguan apapun,” kata Andrew McQuilin, direktur Laboratorium Psikiatri Molekuler pada University College London dan rekan penulis pada dokumen. “Meskipun terdapat sejumlah besar varian genetik yang terlibat dalam skizofrenia, penelitian menunjukkan bahwa mereka terkonsentrasi di gen yang diekspresikan dalam neuron. Mutasi berisiko tinggi yg langka dan varian berisiko rendah yang umum konsisten serta membagikan gen mirip GRIN2A , pula krusial pada epilepsi serta gangguan perkembangan lainnya.”
Mencari variasi genetik umum yg terkait dengan skizofrenia
pada keliru satu studi, kelompok Kerja Skizofrenia berasal Psikiatri Genomics Consortium sudah melakukan studi asosiasi genom terbesar sampai saat ini pada skizofrenia. Para peneliti sudah membandingkan genom 76.755 orang dengan skizofrenia dengan 243.649 kontrol serta setelah menganalisis ribuan varian awam, mereka sudah mengidentifikasi 280 wilayah genom yg terkait menggunakan penyakit (menggunakan varian yang frekuensinya berbeda pada 2 kelompok yg dianalisis).
Varian yg diidentifikasi pada penelitian ini memiliki bobot yang kecil pada risiko penyakit, tetapi memungkinkan buat memperoleh informasi yang relevan. sesuai aneka macam pendekatan fungsional dan bioinformatika yang memprioritaskan varian yg paling mungkin berperan pada penyakit ini, para peneliti memberikan 120 gen, 106 pada antaranya pengkode protein, yg terkait dengan penyakit. di antara gen-gen ini, penulis menyoroti GRIN2A, BCL11B, CACNA1C, RERE, FOXP1, MYT1L dan SLC39A8.
hasil kerja menunjuk ke neuron menjadi penekanan fungsional primer skizofrenia, menggunakan partisipasi khusus berasal sinapsis yg berpartisipasi dalam komunikasi mereka. Selain itu, berdasarkan data aktualisasi diri gen, para peneliti memberikan bahwa fungsi abnormal pada neuron tidak terkonsentrasi pada wilayah otak tertentu, namun terjadi pada poly area otak. Akhirnya, yang akan terjadi menunjukkan bahwa varian awam yang terlibat pada skizofrenia diperkaya menggunakan gen yg terlibat pada gangguan perkembangan saraf.
Varian langka menggunakan akibat besar pada risiko pengembangan skizofrenia
Karya ke 2, dipimpin oleh SCHEMA Consortium (buat Meta-Analysis of Exome Sequencing in Schizophrenia), membahas studi wacana variasi genetik yg terlibat dalam skizofrenia menggunakan cara yg tidak sama: melalui identifikasi yg sangat sporadis tetapi secara signifikan menaikkan risiko memiliki gangguan psikiatri tadi.
dalam hal ini, para peneliti telah mengurutkan seluruh eksom dari 24.248 orang dengan skizofrenia serta 97.322 kontrol dan sudah mengarahkan analisis ke pencarian varian menggunakan dampak signifikan pada penyakit. Selain itu, mereka telah menganalisis genom 3.400 trio (terdiri dari kedua orang tua serta keturunan menggunakan skizofrenia) pada mana mereka sudah mengidentifikasi varian de novo yg terlibat dalam penyakit tersebut.
berdasarkan ke 2 seni manajemen, tim telah mengidentifikasi varian pada 10 gen yg memberikan risiko signifikan buat pengembangan skizofrenia (sampai lebih berasal 30 kali lipat) serta menyoroti 32 gen lain yg berpotensi terlibat.
di antara gen-gen ini, para peneliti menyoroti GRIN2A dan GRIA3 , gen yang berpartisipasi pada sistem glutamatergik. Gen lainnya adalah: RB1CC1 , faktor transkripsi yang terlibat dalam proliferasi, autophagy, serta migrasi sel; HERC1 dan CUL1 , terlibat dalam ubiquitinasi protein; Pengkodean SETD1A buat regulator epigenetik; XPO7 , terlibat dalam perdagangan protein asal nukleus ke sitoplasma; TRIO , terlibat dalam reorganisasi sitoskeleton; SP4 , yang mengkodekan faktor transkripsi yang melimpah pada sistem saraf pusat, serta CACNA1G,yg mengkode unit saluran kalsium yg memodulasi penembakan neuron.
Gen yang diidentifikasi pada penelitian, beberapa di antaranya tidak pernah terkait dengan gangguan otak, mempunyai aktualisasi diri tertinggi di neuron sistem saraf sentra serta di antara fungsinya, mirip halnya dengan penelitian sebelumnya, adalah organisasi serta fungsi. berasal sinapsis. Menariknya, para peneliti mencatat bahwa sebagian besar gen ini tidak terlibat pada perkembangan saraf.
Morgan Sheng, seorang peneliti di Broad Institute yang berpartisipasi pada penelitian ini, menyoroti bahwa varian langka yang diidentifikasi dalam gen ini sangat menarik karena mereka secara praktis menghilangkan fungsi gen, yg mendukung identifikasi mekanisme yg terlibat pada gangguan tadi. Selain itu, fungsi beberapa gen ini dapat diatur oleh obat-obatan, yg membuka jalan terapeutik buat penyakit tersebut.
mekanisme umum yang dipengaruhi oleh varian dampak dan frekuensi yg berbeda
dengan menggabungkan ke 2 penelitian tadi, para peneliti menemukan titik kesamaan, mirip gen CACNA1G , GRIN2A dan SP4 , asal gerombolan gen dengan varian risiko lebih akbar.
yang akan terjadi ini menunjukkan bahwa beberapa mekanisme yg terlibat dalam skizofrenia bisa dipengaruhi sang variasi umum dan varian langka menggunakan akibat tinggi.
“Kompleksitas biologis skizofrenia sahih-benar luar biasa, namun kombinasi berasal varian pengubah protein pengurutan exome yg langka dan varian GWAS awam ini telah menempatkan kami pada jalur untuk memahami akar berasal kompleksitas itu,” kata Steven Hyman, direktur Stanley Center for Penelitian Psikiatri di Broad Institute, dan penulis pada keliru satu makalah. “pada hasil ini kita bisa melihat bagaimana kelainan atau kehilangan sinaptik dimulai di skizofrenia, memberi kita cara buat mendiagnosis serta merawat orang lebih awal daripada yang kita lakukan kini .”
Varian gen AKAP11 memberi risiko di gangguan bipolar serta skizofrenia
Akhirnya, artikel paralel yang diterbitkan pada Nature Genetics mengidentifikasi gen AKAP11 sebagai gen risiko buat skizofrenia serta gangguan bipolar.
Para peneliti membandingkan genom 13.933 orang dengan gangguan bipolar serta 14.422 kontrol. menggunakan memakai strategi ini, mereka telah mengkonfirmasi sifat poligenik berasal gangguan bipolar, dan kebutuhan sampel akbar buat dapat mengkarakterisasi gangguan pada tingkat genetik. Selain itu, mereka menggabungkan data menggunakan yang diperoleh sang konsorsium SCHEMA pada kaitannya menggunakan skizofrenia serta menemukan bahwa haploinsufisiensi (eksistensi satu copy pekerjaan, bukan dua yang biasa) berasal AKAP11 memberikan risiko buat gangguan bipolar serta skizofrenia.
AKAP11 , yang mengkode protein struktural menggunakan ekspresi tinggi pada otak yg mengikat protein pengatur, artinya gen pertama yang perubahannya memberikan risiko tinggi mengalami gangguan bipolar. Risiko yg diberikan sang varian AKAP11 secara keseluruhan tidak tinggi. tetapi, menarik buat mengetahui prosedur yg terlibat pada penyakit ini, dan dalam pengobatannya. Protein AKAP11 berinteraksi, antara lain, dengan jalur molekuler yang dimodifikasi sang lithium, pengobatan utama buat gangguan bipolar. pada hal ini, hasilnya bisa berkontribusi buat memahami bagaimana lithium bekerja serta mengapa itu menaikkan gejala pada beberapa pasien dan tidak di orang lain.
Upaya akbar buat mengidentifikasi gen yg relevan buat skizofrenia
3 artikel perihal skizofrenia mewakili karya lebih asal satu dasa warsa. untuk mencapai hal ini, rendezvous faktor telah diperlukan, di antaranya kerja kolaboratif ratusan peneliti menonjol (termasuk beberapa tim berasal pusat Penelitian Biomedis pada Jaringan Kesehatan Mental dan forum Spanyol lainnya), kemajuan teknis yg sudah meningkatkan analisis genom serta interpretasinya serta partisipasi ribuan pasien serta kontrol orang yang telah menyumbangkan genom mereka buat penelitian.
Gen yg diidentifikasi dalam karya tersebut artinya titik awal buat penelitian lain yg akan mengevaluasi secara rinci kiprah mereka pada fungsi otak serta perkembangan skizofrenia. Selain itu, mereka mewakili berbagai peluang buat mengidentifikasi biomarker gangguan kejiwaan ini, dan sasaran pengobatan baru.
“Butuh ketika bertahun-tahun buat menerima daya tarik semacam ini dalam biologi skizofrenia,” catat Hyman. “Secara realistis, diharapkan waktu bertahun-tahun untuk menerjemahkan akibat ini menjadi biomarker dan perawatan yg akan membuat perbedaan pada kehidupan orang-orang yang menderita penyakit yg menghancurkan ini. tapi itu sangat memotivasi untuk memiliki jalan yang menarik ke depan.”