Para peneliti dari University of Glasgow menunjukkan dalam sebuah artikel baru-baru ini yang diterbitkan di Science mengapa orang dengan varian tertentu dari gen OAS1 mungkin memiliki respons kekebalan yang lebih baik terhadap virus SARS-CoV-2 dan risiko penyakit COVID19 yang lebih rendah.
Sejak awal pandemi COVID19, berbagai artikel menunjuk interferon dan perannya dalam respons imun sebagai elemen kunci dalam respons tubuh terhadap infeksi virus corona SARS-CoV-2. Analisis genomik pertama pada awal 2021 sudah menunjukkan bahwa varian tertentu dalam gen yang diinduksi oleh interferon meningkatkan risiko penyakit COVID19 yang parah dan diketahui bahwa pengobatan dengan interferon I menghambat replikasi virus dalam sel.
Hasil penelitian baru menjelaskan salah satu mekanisme interferon dan rantai peristiwa molekuler yang dipicunya dapat memengaruhi bagaimana tubuh merespons keberadaan virus. Secara khusus, para peneliti telah mempelajari peran salah satu gen yang diinduksi oleh interferon, yang disebut OAS1 . Tim menunjukkan bahwa protein yang dikodekan oleh gen OAS1 bertindak sebagai sensor untuk virus SARS-CoV-2, mengenali struktur tertentu dari RNA-nya dan memperingatkan sel akan keberadaannya.
Modifikasi yang bertanggung jawab atas fungsi antivirus
Tindakan antivirus OAS1 terhadap SARS-CoV-2 tergantung, seperti yang telah ditemukan oleh para peneliti, pada modifikasi biokimia di salah satu ujungnya, prenilasi atau penambahan gugus geranil, yang mungkin penting untuk lokalisasi protein OAS1 di daerah sel tempat virus bereplikasi.
Hasil ini sangat menarik, karena OAS1 terjadi pada dua isoform yang berbeda pada manusia, p42 dan p46, yang produksi diferensialnya dipengaruhi oleh varian genetik. Isoform p46 yang lebih panjang dihasilkan melalui pemasukan ekson tambahan, yang tidak ada pada isoform 42 dan mengandung sinyal prenilasi. Isoform p42 tidak memiliki sinyal ini, serta potensinya untuk memblokir SARS-CoV-2.
Polimorfisme rs10774671 sangat menentukan proporsi p42 dan p46 yang dihasilkan sel. Versi dengan guanin dalam posisi ini mendukung ekspresi p46, sedangkan alel yang dicirikan oleh alanin mengarah pada produksi eksklusif p42. Dengan demikian, kombinasi alel untuk rs10774671 sangat mempengaruhi keberadaan masing-masing isoform OAS1, yang pada gilirannya berpotensi mempengaruhi kapasitas antivirus protein dalam sel.
Setelah ditentukan bahwa prenilasi diperlukan untuk aktivitas OAS1 sebagai sensor virus SARS-CoV-2 dan bahwa ada variasi antara orang-orang untuk keberadaan isoform yang mengalami modifikasi ini, para peneliti mempertimbangkan untuk menganalisis ekspresi OAS1 dan variannya pada pasien COVID19.
Tim menganalisis ekspresi OAS1 pada 499 pasien rawat inap dan menemukan bahwa mereka yang kekurangan ekspresi isoform p46 memiliki hasil klinis yang lebih buruk daripada mereka yang mengekspresikan bentuk mangsa, mendukung bahwa versi protein yang dimodifikasi mempengaruhi respon imun terhadap infeksi.
Frekuensi varian genetik yang bertanggung jawab untuk menghasilkan isoform p46 dan p42 berbeda antara populasi, yang dapat mempengaruhi kerentanan terhadap keparahan, serta penularan virus, menurut para peneliti. Misalnya, alel yang mengkode isoform p42 dan tidak memiliki sinyal prenilasi lebih sering terjadi pada populasi asal non-Afrika, menimbulkan pertanyaan menarik tentang mengapa alel ini dipertahankan dalam populasi. Para peneliti mencatat bahwa p42 bisa lebih bermanfaat daripada p46 dalam beberapa skenario, atau dalam kasus virus yang karakteristik replikasinya berbeda dari SARS-CoV-2. Selain itu, mereka menyoroti bahwa tidak ada data untuk mengesampingkan bahwa p42 dapat memberikan efek pada p46.
Minat evolusioner yang relevan dengan asal usul SARS-CoV-2
Studi ini menyajikan prenilasi OAS1 sebagai mekanisme pertahanan antivirus dalam organisme dengan minat evolusioner yang mungkin belum pernah dihadapi virus SARS-CoV-2 sebelumnya. Para penulis menekankan bahwa, meskipun OAS1 termasuk dalam sistem antivirus purba yang berevolusi, hadir di banyak spesies, aktivitasnya telah sepenuhnya hilang pada beberapa spesies kelelawar, antara lain.
Faktanya, dari urutan genom yang tersedia, para peneliti memperkirakan bahwa kelelawar tapal kuda, kandidat utama untuk menjadi sumber SARS-CoV-2, tidak memiliki isoform terprenilasi. Mengenai hal ini, penulis penelitian berspekulasi apakah situasi berkurangnya kepekaan terhadap keberadaan virus membuat kelelawar tapal kuda menjadi reservoir virus yang sangat baik. Untuk menjawab pertanyaan ini, mereka menunjukkan bahwa perlu untuk menjawab mengapa cacat pada kekebalan bawaan seperti tidak adanya prenilasi pada OAS1 meningkatkan toleransi pada kelelawar terhadap patogenesis yang mereka promosikan pada manusia.
“Kita tahu bahwa virus beradaptasi dan bahkan SARS-CoV-2 mungkin telah beradaptasi untuk bereplikasi di reservoir hewan tempat virus itu bersirkulasi,” kata Sam Wilson, Peneliti di Institut Infeksi, Peradangan, dan Kekebalan Universitas dari Glasgow. dan direktur tenaga kerja. Peneliti menambahkan bahwa “penularan antarspesies yang mencapai manusia mengekspos virus SARS-CoV-2 ke repertoar baru pertahanan antivirus, beberapa di antaranya SARS-CoV-2 mungkin tidak tahu cara menghindarinya.”
Wilson menyoroti bahwa coronavirus SARS-CoV-1 yang bertanggung jawab atas wabah SARS pada tahun 2003 dan “akrab” yang dekat dengan SARS-CoV-2, memperoleh kemampuan untuk menghindari tindakan OAS1 dan khawatir tentang kemungkinan hal yang sama terjadi dengan SARS-CoV-2. “Jika varian SARS-CoV-2 mempelajari trik yang sama, mereka bisa jauh lebih patogen dan menular pada populasi yang tidak divaksinasi. Ini memperkuat kebutuhan untuk terus memantau munculnya varian baru SARS-CoV-2 ”, tandas peneliti.
Mekanisme respon imun
Hasilnya sangat menunjukkan peran isoform OAS1 terprenilasi dalam respons imun terhadap virus corona. Namun, penulis mencatat bahwa OAS1 hanya mewakili salah satu komponen respons imun dan mungkin ada gen respons interferon lain yang memengaruhi cara seseorang merespons infeksi SARS-CoV-2. Studi masa depan harus menilai apakah ada gen lain yang memiliki peran penting seperti OAS1 .
OAS1 , juga terkait dengan Alzheimer
Di sisi lain, sebuah penelitian baru-baru ini mengaitkan beberapa varian gen OAS1 dengan peningkatan risiko penyakit Alzheimer. Dalam hal ini, para peneliti mengusulkan OAS1 sebagai koneksi antara sinyal yang dimediasi interferon dan yang pro-inflamasi dalam sel imun otak yang mekanismenya harus diselidiki. “Orang dengan kadar OAS1 yang lebih rendah karena varian yang memengaruhi ekspresi dapat menunjukkan peningkatan respons pro-inflamasi terhadap patologi yang terkait dengan Alzheimer dan COVID-19, mengaktifkan kerusakan dan kematian sel di sel tetangga seperti neuron dan sel alveolar,” melalui inisiasi badai sitokin, ”para peneliti menyimpulkan.
Sumber : http://biotech-spain.com/es/articles/un-sensor-molecular-contribuye-a-la-respuesta-inmunitaria-frente-a-la-infecci-n-por-coronavirus-sars-cov-2/
