Para peneliti di Institut Scripps telah membuatkan molekul dengan potensi buat pengobatan sklerosis lateral amiotrofik familial serta demensia frontotemporal yang dari asal genetik. Molekul, relatif mungil buat melintasi penghalang darah-otak, berikatan dengan struktur RNA yang mengakibatkan penyakit ini serta mendorong eliminasi mereka.
Sklerosis lateral amiotrofik familial serta demensia frontotemporal ditimbulkan sang ekspansi pengulangan enam nukleotida pada intron 1 gen C9orf72 . sementara orang sehat umumnya memiliki kurang dari 30 pengulangan, pasien menggunakan penyakit ini mempunyai lebih dari 65, acapkali ribuan. menjadi hasil asal ekspansi, sesudah gen ditranskripsi, RNA intron 1 menjadi racun bagi neuron melalui 2 mekanisme. pada satu sisi, ketika diterjemahkan itu mengakibatkan protein beracun. pada sisi lain, RNA menyita protein pengikat RNA, mengorbankan ketersediaannya pada dalam sel, dan menghasilkan struktur toksik di pada nukleus.
Mengingat kurangnya perawatan kuratif buat sklerosis lateral amiotrofik familial serta demensia frontotemporal, tim peneliti Scripps Institution yang dipimpin sang Matthew Disney bagaimana cara menangani RNA beracun. galat satu seni manajemen buat menghilangkan mRNA merupakan menggunakan memakai oligonukleotida komplementer yang menandainya buat dihilangkan. tetapi, sebab artinya RNA menggunakan urutan berulang, pendekatan ini tidak dapat digunakan, sebagai akibatnya para peneliti mengajukan kemungkinan lain: merancang molekul kecil yang bisa mengikat RNA beracun serta mengaktifkan eliminasi.
Ribuan molekul dianalisis
untuk melakukan ini, para peneliti menganalisis impak berasal 11.000 molekul kecil, asal formasi lembaga penelitian, pada translasi RNA menjadi protein versi beracun C9orf72.
pada perkiraan pertama, tim mengidentifikasi 69 senyawa yang menghambat translasi messenger RNA dengan mutasi. Selanjutnya, mereka melakukan seleksi yg lebih ketat, menentukan karakteristik molekul lain yang diinginkan, seperti kemampuannya buat melintasi penghalang darah-otak. dan akhirnya mereka menentukan satu molekul (yg mereka sebut molekul 1) buat pengoptimalan akhir.
Aksi melawan efek toksik RNA dengan ekspansi berulang
buat menilai potensi molekul 1 untuk mengatasi toksisitas RNA dengan ekspansi pada C9orf72, para peneliti melakukan tes yang tidak sinkron.
Pertama, mereka memilih efek molekul 1 di sel yang asal asal pasien dan berdiferensiasi sebagai neuron. dalam hal ini, mereka mengamati bahwa molekul berikatan pribadi dengan pengulangan serta menghindari retensi intron 1 dan sekuestrasi protein menuju RNA. Selain itu, ini mendukung penghapusan fragmen beracun berasal messenger RNA ini.
Selanjutnya, tim beralih ke model in vivo praklinis : contoh tikus yang mengandung versi mutan C9orf72 menggunakan pengulangan heksanukleotida G4C2. dalam hal ini, sesudah penyuntikan molekul 1, para peneliti mengamati bahwa molekul tersebut mencapai otak serta berikatan secara khusus dengan RNA yang bertanggung jawab atas penyakit tersebut, sekali lagi mendukung eliminasi.
hasil awal menggunakan potensi buat menyebarkan pengobatan buat penyakit lain
akibat penelitian memberikan bahwa molekul 1 efektif dalam mengurangi imbas toksik dari perluasan DNA yang bertanggung jawab atas sklerosis lateral amiotrofik familial dan demensia frontotemporal.
Studi ini adalah kemajuan krusial dalam pengembangan terapi bertarget RNA, karena menyiratkan bahwa mungkin buat merancang serta mengoptimalkan molekul buat mengikat serta mempromosikan degradasi intron RNA yang beracun bagi sel. “Pemahaman ihwal mekanisme aksi molekul mungil yg ditargetkan pada RNA ini membuka poly kemungkinan,” para peneliti menyimpulkan. “contohnya, molekul kecil dapat digunakan untuk secara selektif menargetkan wilayah RNA tanpa memengaruhi jumlah transkrip penuh, sebagai akibatnya mengurangi potensi konsekuensi berbahaya asal hilangnya fungsi yg menghambat.”
Selain sklerosis lateral amiotrofik familial serta demensia frontotemporal, ada penyakit lain yg ditimbulkan sang ekspansi DNA yang bisa diuntungkan berasal pengembangan jenis senyawa ini. “Kami membagikan buat pertama kalinya bahwa Anda bisa menghasilkan molekul yang mampu mencapai otak yg menghilangkan produk gen beracun,” istilah Matthew Disney. “warta bahwa kami telah menyoroti ini pada sklerosis lateral amyotrophic memberikan bahwa ini mungkin artinya pendekatan umum buat penyakit saraf lainnya seperti Huntington, bentuk distrofi otot dan lain-lain.”
buat waktu ini, langkah selanjutnya merupakan menelaah secara lebih rinci bagaimana molekul 1 bekerja pada sel dan contoh praklinis.
