Keliru satu tantangan akbar dalam kanker ialah memahami mengapa ada pasien yang tak menanggapi pengobatan. dalam beberapa perkara, tumor membagikan apa yg dikenal menjadi multi-resistensi , yg secara signifikan membatasi pilihan terapi buat pasien. Para peneliti di National Cancer Research Center (CNIO) telah menemukan salah satu penyebab resistensi multi-obat, dan seni manajemen potensial buat memeranginya. Ini artinya pekerjaan yang terutama berdasarkan di garis sel sang karena itu, masih jauh asal klinik−, yang diterbitkan dalam EMBO Molecular Medicine.
yang akan terjadi kami “menjelaskan mengapa banyak terapi biasa tidak bekerja di beberapa tumor, dan pada saat yg sama mengidentifikasi titik lemah berasal kanker resisten ini”, kentara Óscar Fernández-Capetillo, ketua CNIO Genomic Instability group dan penulis primer ini penelitian. “sekarang kita memahami bahwa kerentanan ini bisa dieksploitasi memakai obat-obatan yang sudah terdapat.”
mirip yang ditunjukkan sang penelitian, mutasi yang menonaktifkan fungsi gen tertentu, FBXW7, “mengurangi sensitivitas terhadap sebagian besar terapi yang tersedia” tulis penulisnya, dan “pada waktu yang sama menghasilkan sel tumor rentan terhadap aksi spesifik jenis obat: mereka yang mengaktifkan “respon stres terpadu” (ISR).
Mutasi yang sangat umum pada kanker insan
“FBXW7 merupakan keliru satu asal sepuluh gen yg paling tak jarang bermutasi pada kanker manusia”, serta dikaitkan menggunakan “kelangsungan hidup yang buruk pada semuanya”, tambah para penulis.
Penelitian dimulai dengan mencari mutasi yg membentuk resistensi terhadap agen antitumor mirip cisplatin, rigosertib atau sinar ultraviolet, memakai teknologi CRISPR di sel induk tikus. Mutasi di gen FBXW7 menggunakan cepat ada, membagikan bahwa mutasi ini bisa memberikan multi-resistensi. Analisis bioinformatika database mirip Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE), dengan informasi ihwal respons lebih dari seribu garis sel kanker manusia terhadap ribuan senyawa, menegaskan bahwa sel mutan FBXW7 resisten terhadap sebagian besar obat yg tersedia dalam dataset ini.
Terlepas berasal mutasi, analisis lebih lanjut pada Cancer Therapeutics Response Portal (CTRP) menyampaikan bahwa penurunan tingkat aktualisasi diri FBXW7 juga dikaitkan menggunakan respons yg lebih jelek terhadap kemoterapi penulis sebenarnya menyarankan menggunakan tingkat FBXW7 menjadi biomarker buat memprediksi respons pasien terhadap obat .
Tanpa FBXW7, mitokondria menjadi stres
sehabis memutuskan korelasi antara defisiensi FBXW7 dan multi-resistensi, para peneliti mencari penyebabnya. Mereka menemukannya pada mitokondria, organel sel yg terlibat pada metabolisme serta respirasi sel.
Sel yang kekurangan FBXW7 membagikan kelebihan protein yang terkait dengan mitokondria, sesuatu yg sebelumnya dikaitkan dengan resistensi obat. Analisis rinci organel ini lebih lanjut berkata bahwa mitokondria sel multi-resisten ini tampaknya berada pada bawah banyak tekanan.
Antibiotik yang efektif melawan sel tumor
gosip terakhir ini akan sebagai kunci untuk bisa mengidentifikasi strategi yang mengatasi resistensi obat dalam sel menggunakan mutasi pada FBXW7. Mitokondria merupakan residu-sisa bakteri purba, yang miliaran tahun kemudian bergabung dengan sel eukariotik primitif; serta Jika antibiotik menyerang bakteri, bisakah antibiotik membunuh sel kanker yang terlalu kaya mitokondria?
Sifat antitumor telah diidentifikasi pada antibiotik eksklusif pada masa kemudian, namun ini artinya masalah yang terisolasi dan karena itu berpotensi ditimbulkan sang mutasi individu yg tak diketahui pada pasien. Fernández-Capetillo serta kelompoknya memberikan bahwa, intinya, antibiotik tigecycline beracun bagi sel-sel yang kekurangan FBXW7, yg membuka jalan baru penelitian buat menangani multi-resistensi.
Obat-obatan yang bekerja dengan memperburuk stres
tetapi mungkin yg lebih relevan merupakan penemuan mengapa antibiotik ini memiliki sifat antitumor. Penulis makalah yang kini diterbitkan menunjukkan bahwa tigecycline membunuh sel dengan hiperaktifasi respon stres terintegrasi (ISR), serta selanjutnya memberikan bahwa obat lain yang mampu mengaktifkan ISR jua beracun bagi sel dengan mutasi FBXW7.
Perlu dicatat bahwa poly dari obat pengaktif ISR ini artinya terapi kanker yg umum digunakan secara klinis ketika ini, serta hingga sekarang diasumsikan bahwa obat tadi bekerja melalui mekanisme lain. namun, penelitian ini mengungkapkan bahwa bagian asal kemanjuran antitumornya adalah sebab efeknya dalam mengaktifkan ISR.
“Studi kami, ditambah dengan penelitian terbaru lainnya, memberikan bahwa mengaktifkan ISR bisa menjadi cara buat mengatasi resistensi terhadap kemoterapi. namun, masih poly yg harus dilakukan. Obat apa yg paling baik serta paling mengaktifkan ISR? Pasien mana yg paling diuntungkan berasal strategi ini? Mencoba menjawab pertanyaan-pertanyaan ini adalah apa yg ingin kami dedikasikan dalam waktu dekat”, kata Fernández-Capetillo.
Pekerjaan tadi telah mendapatkan dana berasal Kementerian Sains dan penemuan, Asosiasi Spanyol Melawan Kanker (AECC) serta Yayasan “La Caixa”, diantaranya.